Como os medicamentos afetam a fertilidade

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A fertilidade de um casal é afetada por vários fatores. Isso inclui, entre outras coisas, a idade dos parceiros, doenças (geralmente e especificamente relacionadas à reprodução), influências ambientais (toxinas, drogas, tabagismo, hipertermia) e consumo de drogas (1). Nas últimas décadas, o número de casais que procuram ajuda médica devido a um desejo não realizado de ter filhos aumentou constantemente. Cerca de 10 a 15% da população sexualmente ativa é afetada. Problemas de fertilidade masculina existem em cerca de metade dos casos (2, 3).

Segundo a definição da Organização Mundial da Saúde (OMS), fala-se em infertilidade se um casal sexualmente ativo e não contraceptivo não engravidar dentro de um ano (3). As causas são muito diversas e geralmente afetam os dois parceiros. Supõe-se que muitas vezes existem vários fatores que restringem a fertilidade e impedem a gravidez desejada (4, 5).

As restrições de fertilidade nos homens podem ter causas orgânicas, hormonais e genéticas. Para esclarecer um desejo não realizado de ter filhos, sempre pertencem uma história médica detalhada, exame físico e genital, ultrassom dos testículos, exame endocrinológico e um espermograma (caixa). A causa exata dos defeitos normalmente não pode ser determinada. Por exemplo, os médicos não encontram causa em 30 a 45% dos homens com um espermograma anormal; fala-se então de infertilidade masculina idiopática (4, 7).

Com que frequência os homens que querem ter filhos tomam medicamentos? Segundo estudos da Dinamarca, Holanda e Noruega, 25 a 30% dos homens que se tornaram filhos de uma criança durante o período do estudo tomaram um medicamento três a seis meses antes da concepção (8, 9). O uso de drogas foi documentado em 46% dos homens que foram ao ambulatório andrológico de uma clínica universitária alemã porque não desejavam ter filhos (10). 

Uma razão para esses números é o aumento da idade dos homens que querem filhos. A proporção de pessoas com doenças prolongadas que requerem tratamento aumenta com a idade. Além disso, muitas doenças graves são mais fáceis de tratar hoje, de modo que a questão da fertilidade surge após terapias medicamentosas intensivas ou sob tratamento contínuo de acompanhamento. O esclarecimento de um desejo não realizado de crianças nos homens inclui, portanto, um histórico médico completo (5).

Como os medicamentos intervêm?

Os medicamentos podem prejudicar a fertilidade do homem como tal, mas também o desenvolvimento saudável da criança através de efeitos genotóxicos no esperma. Diferentes mecanismos trabalham em conjunto (2, 11):

  • Alterações no esperma / espermatogênese,
  • efeitos gonadotóxicos,
  • efeitos hormonais,
  • Mudança na ereção e ejaculação e
  • Mudança na libido.
     

Em contraste com as mulheres, as células reprodutivas dos homens se reformam ao longo da vida. A espermatogênese é executada continuamente por um total de cerca de 72 dias; o processo final de maturação leva duas semanas. Pode haver diferentes desvios no espermograma (ver caixa). Relacionados a medicamentos, por exemplo, podem ser desencadeados por efeitos gonadotóxicos ou hormonais. O mecanismo de algumas substâncias não é claro (12).

O espermograma e suas afirmações

A ser examinado:

  • Volume e pH do ejaculado,
  • Microscopia para aglutinação e detritos celulares,
  • Concentração espermática, motilidade e morfologia,
  • Contagem de leucócitos no ejaculado,
  • Ocorrência de células progenitoras imaturas.


Análises específicas podem ser seguidas, por exemplo, para autoanticorpos ou testes bioquímicos.

Os desvios típicos são:

  • Aspermia: sem ejaculação,
  • Azoospermia: nenhum esperma no ejaculado,
  • Oligozoospermia: concentração espermática bastante reduzida,
  • Astenozoospermia: diminuição da motilidade espermática,
  • Teratozoospermia: esperma malformado,
  • Oligo-asteno-teratozoospermia: a concentração, a motilidade e a forma do esperma são diferentes (síndrome OAT).

Declarações sobre fertilidade

Certos parâmetros juntos fornecem uma declaração de probabilidade, mas não uma classificação absoluta. A avaliação é sempre realizada em conjunto com outras investigações. Devido à alta variabilidade intraindividual, a OMS sempre recomenda dois exames em intervalos de uma a duas semanas após cada dois a sete dias de abstinência sexual, de acordo com (6).

Os efeitos gonadotóxicos surgem de danos às células-tronco e perturbam a espermatogênese. Todos os chamados medicamentos CMR (CMR: cancerígenos, mutagênicos, tóxicos para a reprodução) são críticos. Além dos citostáticos, eles também incluem substâncias como o ganciclovir tônico virático e o tacrolimus imunossupressor. Sempre se coloca a questão de saber se os homens podem ter filhos sob essas terapias ou quais intervalos de tempo devem ser observados. No entanto, a situação dos dados geralmente é difícil. O estudo de caso mostra isso com a substância azatioprina.

Homens submetidos a quimioterapia e / ou radioterapia devem sempre consultar o médico sobre criopreservação (armazenamento de espermatozóides coletados por meio de congelamento profundo). A extensão em que a fertilidade é reversível após o término do tratamento também depende do tipo de câncer, do tratamento e da qualidade dos ejaculados antes do início do tratamento (13, 14).

Estudo de caso sobre azatioprina

Um homem que quer ter filhos recebe permanentemente azatioprina por causa de sua artrite reumatóide. A paternidade é possível sob terapia?

Segundo informações de especialistas, ocorreram malformações devido à azatioprina na gravidez em animais, e há resultados conflitantes em humanos. Houve relatos de abortos espontâneos após exposição materna e paterna. As crianças cujos pais foram tratados com azatioprina apresentaram alterações cromossômicas reversíveis nos linfócitos. 

Anormalidade física visível foi observada extremamente raramente na prole de pacientes tratados com azatioprina. O medicamento tem propriedades mutagênicas e potencialmente cancerígenas. Segundo informações do especialista, os homens não devem ter filhos durante e até seis meses após o término da terapia (1).

De acordo com a literatura especializada, um potencial teratogênico da azatioprina na gravidez (mulheres) ainda não foi identificado em humanos, embora tenha sido teratogênico em camundongos e coelhos. O uso na gravidez é considerado aceitável após rigorosa avaliação de risco-benefício (2–4).

Existem vários estudos sobre os futuros pais que tomam azatioprina. Estudos recentes e mais extensos não mostraram aumento do risco de malformação.

Hoeltzenbein e colegas de trabalho (2012) examinaram 115 gestações e não encontraram aumento da taxa de defeitos congênitos nem sinais de alterações cromossômicas. No entanto, houve um aumento no número de abortos e um número não significativamente maior de abortos espontâneos (5). Teruel e colegas (2010) não encontraram diferenças significativas em 46 gestações em comparação com um grupo controle em relação ao aborto espontâneo, óbitos fetais, parto prematuro, malformações congênitas e doenças neoplásicas das crianças. 

Mais gestações ocorreram após mais de um ano, mas isso não foi estatisticamente significativo. Nenhuma limitação de fertilidade foi encontrada. Os autores concluem que não é necessária uma interrupção rotineira da terapia (6).

Norgard e colaboradores (2004) examinaram 54 gestações e encontraram quatro crianças com malformações congênitas (7,4 por cento) em comparação com 4,1 por cento no grupo controle (7).

Rajapakse e colegas (2000) examinaram 50 gestações, 13 das quais ocorreram dentro de três meses após a exposição paterna à azatioprina. Houve quatro complicações, dois abortos espontâneos e duas malformações congênitas. 37 gestações em que a ingestão foi interrompida pelo menos três meses antes da concepção não apresentaram anormalidades (8).

Conclusão: Em experimentos com animais, a teratogenicidade foi observada em duas espécies diferentes. Os dados disponíveis não parecem confirmar isso para humanos. Atualmente, a ingestão de azatioprina pela mãe durante a gravidez é considerada aceitável. Para os homens que tomam azatioprina, uma pausa na terapia não é considerada obrigatória de acordo com os dados disponíveis. Por razões legais, as informações nas informações especializadas (interrupção da terapia de seis meses) devem ser mencionadas e as informações adequadas do paciente devem ser documentadas.

Cuidados com a testosterona!

A testosterona é um hormônio crucial para a fertilidade masculina. É formado principalmente nas células de Leydig dos testículos e influencia a produção de esperma, libido, ereção, a formação dos órgãos genitais masculinos e as características sexuais secundárias, massa muscular e força (15). É controlado pelo sistema hipotalâmico-hipofisário: o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) leva à liberação do hormônio folículo-estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH); Este último estimula a produção de testosterona.

Drogas que alteram esse mecanismo regulador afetam diretamente a fertilidade masculina. Além dos hormônios, várias substâncias são incluídas, por exemplo, o bloqueador H2 cimetidina, a espironolactona diurética, o cetoconazol antifúngico e os glicosídeos digitálicos (12).

Há também um importante mecanismo de feedback negativo: o suprimento exógeno de testosterona ou esteróides anabolizantes inibe a espermatogênese. O efeito é reversível. A normalização geralmente ocorre após quatro meses, mas pode levar até 36 meses (12, 16). Homens que querem ter filhos não devem, portanto, receber testosterona exógena ou esteróides anabolizantes. Em certas doenças hormonais com deficiência de testosterona, a substituição da testosterona deve ser alterada para gonadotrofina.

A substância ativa finasterida aumenta a concentração de testosterona, inibindo a sua conversão em di-hidrotestosterona. As indicações terapêuticas são hiperplasia prostática benigna e alopecia androgênica. É conhecida uma diminuição na espermatogênese sob a dose mais alta de hiperplasia da próstata (5 mg / dia). No entanto, isso também foi relatado para a dose mais baixa de 1 mg / dia por via oral na alopecia (17). Relatos de casos descrevem infertilidade reversível com finasterida que normaliza três a quatro meses após a descontinuação (18).

Influências na ereção, ejaculação e libido

A ereção e a ejaculação estão sujeitas a mecanismos reguladores complexos nos quais vários neurotransmissores estão envolvidos, incluindo dopamina, noradrenalina e serotonina, mas também receptores α e β e hormônios prolactina e ocitocina (15, 19). Muitos medicamentos podem causar disfunção erétil por esses mecanismos. Alguns também podem levar ao priapismo, uma ereção dolorosa e permanente. Esta é uma emergência urológica que precisa ser tratada imediatamente.

A libido (desejo sexual) é fortemente influenciada pela testosterona e pelo produto de decomposição mais potente, a di-hidrotestosterona. Substâncias que bloqueiam o receptor de androgênio (exemplos: cimetidina, espironolactona), níveis mais baixos de testosterona (exemplos: fibratos, betabloqueadores) ou aumentam os níveis de prolactina (exemplos: antipsicóticos, opiáceos) também diminuem a libido. Os efeitos colaterais sedativos também podem limitar a libido (19).

Os efeitos de alguns grupos de medicamentos comumente usados ​​na fertilidade masculina são discutidos abaixo.

Estudo de caso sobre testosterona

<typohead type = “2” class = “balken”> Um homem de 33 anos se apresenta na ambulância andrológica com um desejo não realizado de ter filhos. Um espermograma iniciado pelo médico de família mostra azoospermia. Qual pode ser a causa? </ Typohead type = “2”>

Na história médica, verificou-se que o homem sofre de hipogonadismo hipogonadotrópico (glândulas hiperativas devido à falta dos hormônios LH e FSH) e, consequentemente, falta de testosterona. Há cerca de cinco anos, o hormônio é injetado por via intramuscular a cada seis semanas (Nebido ® ). Como a testosterona inibe a espermiogênese quando administrada exogenamente, a terapia deve ser alterada para o hormônio superordenado LH, que estimula a produção do próprio corpo de hormônios sexuais diretamente nas gônadas. O homem agora recebe gonadotrofina coriônica humana (Brevactid ® ), cujo efeito corresponde ao LH da hipófise. Após seis meses, uma oligozoospermia aparece no espermograma; isso significa que o esperma é produzido novamente, mesmo que seu número ainda esteja abaixo da média.

Medicamentos anti-hipertensivos

Anti-hipertensivos estão entre os grupos de medicamentos mais amplamente prescritos. Os anti-hipertensivos foram associados a 12% de toda a ingestão de medicamentos relatada por homens que não desejavam ter filhos (10). A disfunção erétil é um efeito colateral comum, por exemplo, simpatolíticos centrais (clonidina), betabloqueadores e diuréticos (19). No entanto, vários estudos mostram que a hipertensão em si muitas vezes não é claramente um fator de risco para a disfunção erétil e que não pode ser atribuída como efeito colateral dos anti-hipertensivos (15).

Os betabloqueadores cardiosseletivos como bisoprolol, metoprolol e atenolol parecem produzir menos disfunção erétil e restrições de libido do que o propranolol não seletivo (16, 19). As classes de diuréticos diferem: as tiazidas geralmente levam à disfunção erétil, mas os diuréticos de alça não (19). O antagonista da aldosterona, espironolactona, atua como antiandrogênico e pode levar à redução da libido, disfunção erétil e espermatogênese reduzida (11, 12).

Antagonistas do cálcio podem desencadear defeitos funcionais reversíveis no esperma e reduzir a capacidade de fertilizar um óvulo. Os relatos de casos descrevem a infertilidade, por exemplo, com nifedipina e gestações pós-desmame bem-sucedidas (2, 12). Os bloqueadores alfa, como a tansulosina, também têm efeitos hipotensores, mas são usados ​​principalmente para hiperplasia prostática benigna. Eles podem causar distúrbios na ejaculação, incluindo a ejaculação retrógrada (devido à insuficiência do esfíncter interno, o ejaculado entra na bexiga ao ejacular). Além disso, existem efeitos negativos na motilidade e concentração espermática (2).

Os inibidores da ECA parecem ter um perfil de efeito colateral mais favorável: há menos evidências de disfunção sexual aumentada e os níveis de testosterona permanecem inalterados (15, 19). Os inibidores da ECA são recomendados como uma boa alternativa ao tratamento da hipertensão em homens que desejam ter filhos (16). Com base no conhecimento atual, os antagonistas dos receptores da angiotensina-2 (sartans) também não apresentam efeitos negativos (15, 19).

A hipertensão é uma doença claramente exigente de tratamento. Os farmacêuticos devem explicar isso aos homens que desejam ter filhos e por que eles não devem simplesmente parar de tomar o medicamento. Se o desejo de ter filhos não for atendido, o homem deve conversar com o médico sobre uma redução da dose ou uma mudança de substância, especialmente com bloqueadores dos canais de cálcio.

Antiepiléticos

As doenças epilépticas estão associadas à redução da fertilidade masculina. São descritas alterações nos níveis de testosterona, aumento dos níveis de estrogênio, redução da qualidade espermática e libido e, frequentemente, disfunção erétil. Antiepiléticos, como carbamazepina, fenitoína, valproato e oxcarbazepina, podem aumentar os distúrbios hormonais e prejudicar a qualidade dos espermatozóides (2, 11). Nos estudos, no entanto, muitas vezes não era possível diferenciar exatamente se os efeitos observados eram atribuíveis à própria epilepsia ou ao medicamento antiepilético. Um relato de caso descreve a motilidade espermática melhorada e a paternidade subsequente em um paciente após a mudança de carbamazepina para fenitoína (20).

No geral, a situação dos dados é insuficiente, de modo que nenhuma recomendação para substâncias individuais é possível. O farmacêutico também deve explicar a esses pacientes que eles não devem parar de tomar tratamento antiepilético. Uma redução de dose ou uma mudança de substância pode ser discutida com o médico. Deve-se notar que a epilepsia por si só aumenta a probabilidade de problemas de fertilidade masculina.

Medicamentos psicotrópicos

Muitos medicamentos psicotrópicos afetam a fertilidade via eixo hipotalâmico-hipofisário, via dopamina e prolactina e podem causar disfunção erétil, diminuição da libido e distúrbios da espermatogênese. Além disso, podem ser adicionados efeitos anticolinérgicos, sedativos e bloqueadores alfa-adrenérgicos. No entanto, a doença subjacente geralmente aumenta a probabilidade de disfunção sexual (19).

A disfunção sexual é um dos efeitos colaterais mais comuns de antidepressivos e antipsicóticos e geralmente afeta a conformidade. Entre os antidepressivos, a bupropiona e a mirtazapina são às vezes consideradas mais benéficas, principalmente no que diz respeito à disfunção erétil (19). O comprometimento reversível da qualidade do esperma é conhecido por inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs). Essa nota precisa estar listada nas informações para profissionais de saúde desde 2012 (21). O atraso na ejaculação também é usado terapeuticamente para a ejaculação precoce, por exemplo, com o SSRI dapoxetina.

O tratamento da doença subjacente também é essencial para drogas psicotrópicas. A interrupção abrupta da medicação é um tabu. Se necessário, o homem deve discutir o procedimento com seu médico. Em particular, a hiperprolactinemia induzida por medicamentos deve ser evitada. Por exemplo, é possível uma mudança de substância, redução da dose ou até uma interrupção da terapia. Vários relatos de casos estão disponíveis na literatura em que um homem pode ser pai de uma criança após a mudança na terapia.

Anti-histamínicos

Os anti-histamínicos como medicamentos sem receita médica são frequentemente classificados como “bastante inofensivos”. Se eles reduzem a fertilidade masculina não está totalmente claro. Relatos de casos descrevem diminuição da motilidade espermática ao tomar fexofenadina e cetirizina, por exemplo, que melhorou vários meses após a descontinuação. Após vários anos de infertilidade, o homem conseguiu gerar filhos com sucesso (22, 23).

Por outro lado, há relatos de um aumento na fertilidade. Homens com problemas de fertilidade e um número aumentado de mastócitos no fluido espermático se beneficiaram de estabilizadores de mastócitos, como cetotifeno e azelastina; a taxa de gravidez aumentou (24, 25).

Os pacientes costumam tomar anti-histamínicos, por exemplo, para febre do feno, por meses. Devido aos relatos de casos positivos, a descontinuação parece fazer sentido. Por exemplo, se os sintomas forem graves, o paciente poderá usar um corticoide nasal ou inalado.

Anti-inflamatório e analgésico

Os chamados analgésicos fracos ou anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) são tomados principalmente em automedicação, geralmente por um longo tempo e de forma não crítica. No entanto, os dados disponíveis sobre a influência dos AINEs na fertilidade masculina são escassos e não totalmente claros.

A visão esmagadora é que os AINEs não afetam a espermatogênese (26). Por outro lado, um estudo encontrou um número e qualidade reduzidos de espermatozóides durante o uso crônico de AINEs sem receita médica, predominantemente ácido acetilsalicílico (27). Vários AINEs alteraram a produção de testosterona e prostaglandina em células de testículo humano in vitro e, portanto, poderiam afetar a fertilidade (28). Um grupo de especialistas recomenda uma abordagem individual: Homens com um desejo não realizado de ter filhos devem ser submetidos a um espermograma. Se isso for normal, você pode continuar usando os AINEs. Se houver algum desvio, você deve parar de tomar esses medicamentos (29).

A influência de processos inflamatórios crônicos e infecções deve ser diferenciada disso. A inflamação crônica, especialmente na área urogenital, deve ser tratada pelo médico. Ele deve aconselhar o homem sobre doenças autoimunes, uma vez que drogas imunossupressoras, mas também doenças inflamatórias crônicas, podem influenciar a fertilidade masculina.

Azoospermia (sem esperma no ejaculado), redução da libido e disfunção erétil foram descritas para opióides como morfina, metadona e fentanil (12). Altas doses de opioides diminuem a liberação de GnRH e subsequentemente de LH, FSH e testosterona. O efeito é reversível após a descontinuação (12). Em experimentos com animais, foram mostradas influências na prole, por exemplo, sobre peso, endocrinologia e comportamento, se o animal macho recebeu opioides no momento da concepção (30).

Se um paciente precisar de opióides por um curto período de tempo, o farmacêutico poderá informar o paciente e seu médico sobre os efeitos reversíveis na fertilidade. Se o uso a longo prazo for necessário, um especialista em dor deve avaliar se e como uma transição é possível.

Pesquise informações válidas

Comparado com os dados sobre a influência dos medicamentos na fertilidade das mulheres, as informações são menos disponíveis para os homens. A informação técnica é geralmente muito geral. Especialmente com substâncias antigas, quando se trata de informações sobre a influência na fertilidade, nenhuma distinção é feita entre animais machos e fêmeas. 

Os termos usados ​​geralmente não são precisos: por exemplo, enquanto “infertilidade masculina” é definida pela OMS, não está claro o que se entende por “impotência”. Por exemplo, pode-se referir a disfunção erétil ou a incapacidade geral de conceber uma criança. Para piorar a situação, as informações de experiências com animais são apenas parcialmente transferíveis. Enquanto a espermatogênese dura até 74 dias em homens, é de 48 dias em ratos e 35 dias em ratos (30).

Apesar dessas restrições, as informações especializadas atuais são uma fonte de informações importante e facilmente acessível. Se o fabricante forneceu informações sobre a probabilidade de certos efeitos colaterais e possíveis intervalos indicados para a geração de um filho, isso também é legalmente significativo.

Mais informações estão disponíveis para muitos medicamentos. Além do banco de dados ABDA, eles também podem ser encontrados nos bancos de dados de visão geral em inglês (pagos), por exemplo, Drugdex, Facts & Comparisons ou AHFS online. Os centros regionais de informação sobre medicamentos, acessíveis a todas as farmácias no nível da câmara, têm acesso a uma seleção desses bancos de dados e experiência na pesquisa de questões complexas.

Conclusão

A causa de um desejo não realizado de ter filhos é muitas vezes multifatorial; os medicamentos podem ser uma causa em homens e mulheres. Portanto, ambos os parceiros devem sempre ser submetidos a esclarecimentos médicos precisos. Os homens podem contatar um urologista residente ou um andrologista especializado. Os farmacêuticos podem apontar com sensibilidade a possibilidade de um exame direcionado. Você também deve considerar o impacto dos medicamentos na fertilidade e sugerir uma revisão dos medicamentos, se necessário. /

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