Gravidez e parto

Diagnóstico pré-natal de doenças genéticas

Teste de sangue

O termo diagnóstico pré-natal abrange todos os esforços de diagnóstico para obter informações sobre o embrião ou o feto. Em um sentido mais restrito, isso significa diagnóstico pré-natal de doenças genéticas ou de suas disposições. Tendo em vista os avanços nessa área, as diretrizes para o diagnóstico pré-natal de doenças e predisposições a doenças foram publicadas pela Associação Médica Alemã em 1998 ( 1 ).

Cerca de 4% de todos os recém-nascidos têm uma doença herdada ou relacionada. Hereditário com doenças determinadas pode ser dividido em três grupos:

  • Aberrações cromossômicas
  • doenças monogênicas, cada uma das quais pode ser rastreada até uma única composição genética mutada
  • doenças poligênicas-multifatoriais, cada uma das quais causada por múltiplos genes e fatores exógenos.

As possibilidades e limites do diagnóstico pré-natal de aberrações cromossômicas e doenças hereditárias monogênicas são discutidas abaixo. Esta visão geral não trata dos diagnósticos de ultrassom para diagnóstico pré-natal de malformações – isoladas ou no contexto de doenças superordenadas que também podem ser herdadas monogeneamente.

Diagnóstico pré-natal de distúrbios cromossômicos

Os motivos típicos para o diagnóstico pré-natal do cromossomo são:

  • Idade materna: À medida que a mãe envelhece, aumenta a probabilidade de um distúrbio cromossômico na criança) . Cerca de metade dos distúrbios cromossômicos são trissomia 21 (síndrome de Down) ( 2 ).
  • O resultado de um processo de rastreamento não invasivo.
  • Achado ultrassonográfico que sugere um distúrbio cromossômico.
  • Um distúrbio cromossômico, como translocação, inversão ou inserção em um dos pais. Nesse caso, a probabilidade de um distúrbio cromossômico desequilibrado na criança é aumentada pelo risco relacionado à idade materna.
  • Um distúrbio cromossômico existente em uma criança do casal: por exemplo, após o nascimento de uma criança com uma trissomia livre, o risco de aberração cromossômica numérica aumenta em aproximadamente 1% em todas as outras crianças em comparação com os pais da mesma idade ( 3 ).

Como as células fetais são necessárias para uma análise cromossômica, é necessária uma intervenção correspondente. Existem diferentes métodos disponíveis para isso, a escolha depende da idade da gravidez, da pergunta e do risco de intervenção.

Amniocentese

A amniocentese é normalmente realizada entre a 15ª e a 17ª semana de gravidez pós-menstruação (pm), sob controle ultrassonográfico. O risco de aborto relacionado à intervenção é de 0,5% a 1% ( 3 ). Como regra, aproximadamente 15 mL de líquido amniótico são removidos. Para a análise cromossômica, é necessário o cultivo das células dos amnion, que leva em média duas semanas. Em seguida, as metáfases são analisadas numericamente e estruturalmente. A alfa-fetoproteína (AFP) é determinada a partir do líquido amniótico, cuja concentração é aumentada no caso de defeitos do tubo neural aberto, mas também em algumas outras formas de fissuras, como a gastrosquise. Se o valor de AFP for aumentado, a acetilcolinesterase é determinada como um marcador para defeitos do tubo neural.

Como parte de uma amniocentese, um chamado teste rápido pré-natal em células do líquido amniótico não cultivadas também pode ser usado para complementar o diagnóstico citogenético convencional. Pela análise de FISH (hibridização fluorescente in situ) com sondas específicas de cromossomos nos núcleos interfásicos ou por estudos genéticos moleculares de marcadores altamente polimórficos em uma amostra de DNA isolada de células nativas de amnion, uma declaração sobre distúrbios numéricos dos cromossomos 13, 18, 21, X e Y são atingidos. Este teste pode ser usado para detectar os distúrbios cromossômicos mais comuns. O resultado do exame está disponível após um a três dias. O teste é particularmente importante se forem detectadas anormalidades morfológicas no ultra-som, que indicam as aberrações mencionadas, e se for buscado um resultado a curto prazo no caso de gravidez avançada. Um teste rápido pré-natal pode ajudar a tranquilizar as mulheres grávidas se os resultados forem normais, mas não pode substituir a cariotipagem (htpp: //gfhev.de/de/Leitlinien/index.htm).

Amostragem de vilosidades coriônicas

A amostragem de vilosidades coriônicas (CVS, “amostragem de vilosidades coriônicas”) é tipicamente realizada nos séculos 11 e 12. Semana da gravidez pm. O CVS não deve ser feito antes da 11ª semana de gravidez, caso contrário, o risco de malformação dos membros aumenta. Um trauma placentário com infartos vasculares em uma fase crítica do desenvolvimento é discutido como a razão para isso. 

Dependendo da posição do córion, o CVS pode ser realizado transcervical ou transabdominalmente. A análise cromossômica é realizada após a preparação direta ou a cultura de curto prazo (1 dia) e após a cultura de longo prazo (7 a 10 dias). Com a experiência apropriada, o risco de aborto relacionado à intervenção deve ser da ordem de 1% .

Punção placentária

Em princípio, a punção placentária corresponde a uma amostra de vilosidades coriônicas transabdominais em um momento posterior (“CVS tardio”). Pode ser utilizado quando se deseja um resultado rápido na gravidez avançada.

Cordocentese

Na cordocentese tecnicamente exigente, a veia do cordão umbilical é preferencialmente perfurada no local da placenta. As indicações mais comuns são suspeitas de anemia fetal devido à incompatibilidade do rheus, infecção pelo parvo B19 ou hidropsia fetal. A cordocentese também é usada para cariotipagem rápida ou diagnóstico genético molecular. Geralmente, pode ser realizada entre a 16ª e a 20ª semana de gravidez, dependendo da indicação. 

A punção do cordão umbilical é importante se um resultado rápido for indicado na gravidez avançada, por exemplo, na detecção ultrassonográfica de malformações ou severo retardo no crescimento que pode indicar aberração cromossômica. O resultado de uma análise cromossômica em linfócitos do sangue do cordão umbilical pode estar disponível após três a cinco dias.

Limites do diagnóstico citogenético

A cariotipagem pré-natal é um procedimento confiável, mas – como todo exame – há limites. Estes podem ser de natureza técnica ou biológica. A experiência mostra que a probabilidade de que não sejam obtidas células fetais é inferior a 1%. Falhas culturais raramente ocorrem.

Uma limitação do diagnóstico citogenético é dada pela resolução óptica dos cromossomos. As aberrações cromossômicas estruturais, cujo tamanho está abaixo da resolução óptica alcançada, não podem ser detectadas. Outro limite diz respeito à detecção de um possível mosaico cromossômico no qual ocorrem duas ou mais linhas celulares. Um mosaico só pode ser reconhecido se células aberrantes cromossômicas estiverem presentes na amostra examinada.

Se certas aberrações estruturais, como translocação ou inversão, forem detectadas , muitas vezes exames adicionais são necessários.

Procedimentos não invasivos

A indicação do diagnóstico pré-natal invasivo com base na idade materna está sendo cada vez mais substituída por uma avaliação combinada dos parâmetros de risco, com a idade materna representando apenas um dos vários parâmetros. Sobretudo pelo risco de aborto devido aos métodos invasivos, há necessidade de procedimentos não invasivos como alternativas às intervenções mencionadas. Além da idade materna, parâmetros bioquímicos especiais do sangue materno e parâmetros ultrassonográficos da criança no primeiro trimestre permitem que o risco de aneuploidia seja avaliado individualmente.

 Ao aconselhar, você deve enfatizar definitivamente que esses procedimentos não invasivos apenas modificam o risco relacionado à idade materna de certos distúrbios cromossômicos, no entanto, a aberração cromossômica não pode ser excluída. No entanto, eles podem oferecer suporte à decisão a favor ou contra um método invasivo.

Medição da transparência do pescoço

O aumento da translucência nucal no feto está associado a um risco aumentado de distúrbio cromossômico e outras doenças ( 4 ). Com a ajuda de uma medida ultrassonográfica da translucência nucal entre as 11 + 0 semanas de gestação e as 13 + 6 semanas de gestação, um risco individualizado de aneuploidias como trissomia 21, 13 e 18 pode ser calculado juntamente com a idade materna e possivelmente exames bioquímicos adicionais. Com uma taxa de triagem positiva de 5%, 80% (apenas medição da transparência do pescoço) ou 90% (medição da transparência do pescoço e parâmetros bioquímicos) dos casos de trissomia 21 podem ser detectados.

 A medição da translucência nucal, no entanto, não deve ser comparada a um diagnóstico específico de malformação, que pode ser realizado por um médico especialista no contexto de uma triagem prolongada no primeiro trimestre. O objetivo desse exame ultra-sonográfico durante o período mencionado é a busca de anormalidades / malformações fetais, sendo a medida da transparência do pescoço parte integrante. A Sociedade Alemã de Ultrassom em Medicina (DEGUM) ( ) recomenda que todo ginecologista que possua um certificado para medir a translucência nucal, mas que não possua qualificações especiais no diagnóstico de malformações, seja encaminhado para um centro apropriado (nível DEGUM II ou III). Além dos distúrbios cromossômicos, esse risco coletivo está cada vez mais ocultando outras doenças, como defeitos cardíacos ( 4 ).

Para uma medição significativa do NT, além da qualificação do examinador e da escolha do tempo de exame apropriado, os requisitos relacionados ao equipamento também devem ser observados. Incluindo outros parâmetros de ultrassom – como medir o osso nasal, avaliar o perfil Doppler da válvula tricúspide e do ducto venoso e do ângulo facial – o risco individual de, por exemplo, trissomia 21, pode ser especificado com taxas de detecção de até 95% (Tabela 2) .

Parâmetros bioquímicos

Nos últimos anos, a determinação da gonadotrofina coriônica (βhCG livre) e da “proteína plasmática A associada à gravidez” (PAPP-A) no soro materno entre a 11a e a 14a semana de gravidez, em combinação com a medida da translucência nucal e a idade materna, foi cada vez mais estabelecida (teste combinado do primeiro trimestre) ( 5 ). 

Antes disso, o teste triplo ( 6 ) era frequentemente oferecido, no qual a α-fetoproteína (AFP), βhCG e estriol livre (E3) eram determinados entre a 15ª e a 20ª semana de gestação. Se o teste triplo for suplementado por outro parâmetro bioquímico, a inibina A, é obtido o chamado teste quádruplo ( 7).) A determinação confiável da idade gestacional é de grande importância para a avaliação dos parâmetros bioquímicos. Como ao determinar PAPP-A e βhCG em combinação com a medida de NT, a biometria fetal também é determinada usando, por exemplo, o comprimento da garupa, a idade gestacional é automaticamente verificada aqui. 

Este não é o caso do teste triplo. Os laboratórios calculam os riscos individuais para trissomia 21, 13 e 18 e para defeitos do tubo neural durante a semana de gravidez especificada pelo ginecologista. Geralmente, apenas o dia da última regra é usado, o que leva a uma suscetibilidade relativamente alta a erros. Em nossa própria experiência, muitos casais ficam perturbados com um teste triplo calculado incorretamente.

Diagnóstico pré-natal de doenças monogênicas

Atualmente, cerca de 5.000 doenças hereditárias são conhecidas e são herdadas monogeneamente de acordo com as regras mendelianas. O foco aqui é a herança autossômica dominante, autossômica recessiva e cromossômica X, na qual existe um risco significativamente maior de doença do que na indicação da idade. 

No caso de uma doença hereditária autossômica dominante, a probabilidade de a doença se repetir para um filho de um dos pais afetados é de 50% a priori. No caso de uma doença hereditária autossômica recessiva, a probabilidade de doença em crianças comuns de um par saudável de portadores é de 25%. Uma doença hereditária recessiva cromossômica X apresenta um risco de doença de 50% para um filho de um portador.

Atualmente, o teste genético é possível para mais de 1.000 dessas doenças, a maioria das quais não são diagnósticos de rotina. O diagnóstico genético pré-natal, diferentemente do diagnóstico citogenético pré-natal, não é um procedimento de rastreamento devido à idade materna. Devido à singularidade de cada caso, é necessário planejar com antecedência. É preciso fazer uma distinção entre duas estratégias: o teste genético direto e o indireto.

No teste genético direto, as mutações em questão são (são) detectadas ou excluídas. Um teste genético direto para o diagnóstico pré-natal requer conhecimento da (s) mutação (ões) existente (s) no paciente-índice.

Nos testes genéticos indiretos, o chamado haplótipo de risco nos fetos é detectado ou excluído. O teste genético indireto usa o princípio do acoplamento genético. Um teste genético indireto requer, portanto, um exame familiar, no qual a análise de acoplamento com marcadores polimórficos determina quais alelos de marcadores vizinhos próximos dessa família estão associados à doença.

 Teoricamente, o conhecimento da localização do gene em questão é suficiente para um teste genético indireto em uma família informativa. Existe incerteza diagnóstica quando há heterogeneidade de locus, isto é, quando mutações em genes diferentes levam à mesma doença. Outra incerteza quantificável é dada pela possibilidade de uma recombinação entre o gene e um marcador acoplado.

No caso de um teste genético para diagnóstico pré-natal, a possibilidade de expressividade variável e penetrância reduzida deve ser levada em consideração no que diz respeito às consequências de um achado positivo – especialmente no caso de doenças hereditárias autossômicas dominantes. Uma mutação é expressivamente variável se o fenótipo resultante puder diferir em termos de inter ou intrafamiliaridade.

A penetração é reduzida se a penetração de uma mutação não for completa. Nesse caso, o fenótipo pode não ser notável, apesar da presença de uma mutação. A expressividade variável e a penetrância reduzida podem ser explicadas pelo efeito de fatores modificadores, que atualmente são amplamente desconhecidos. Portanto, é importante ressaltar quaisquer problemas que possam surgir como parte do aconselhamento genético.

Por razões técnicas e de tempo, geralmente é realizado um teste genético como parte de um CVS, pelo qual após o isolamento do DNA das vilosidades coriônicas, geralmente é necessária uma reação em cadeia da polimerase (PCR) para amplificar o DNA antes da eventual sequenciação do DNA.

Às vezes, doenças metabólicas hereditárias podem ser diagnosticadas bioquimicamente em vilosidades coriônicas ou células amnióticas ( 10 ). Os pré-requisitos para isso são que o gene correspondente é expresso nessas células e o defeito metabólico nos fibroblastos (após uma biópsia de pele) de um paciente índice na família foi demonstrado anteriormente. Após alguns distúrbios metabólicos, o sobrenadante do líquido amniótico é usado para a pesquisa .

Aconselhamento genético para diagnóstico pré-natal

De acordo com a Lei de Diagnóstico Genético, desde 1º de fevereiro de 2010, as gestantes devem receber aconselhamento genético antes do diagnóstico pré-natal e após a disponibilização dos resultados do exame ( 11 ). Os seguintes pontos devem ser abordados:

  • Mediação do risco básico de doenças e malformações congênitas que todos os pais carregam e o risco individual aumenta (por exemplo, risco relacionado à idade para a mãe)
  • Possibilidades e limites do diagnóstico genético pré-natal
  • Doença (s) elegível (s)
  • Riscos de possíveis exames
  • Situação de conflito relacionada ao diagnóstico pré-natal
  • Alternativas.

A possibilidade de diagnóstico pré-natal pode levar os casais a situações difíceis de conflito. Em muitos casos, o diagnóstico pré-natal ajuda a tranquilizar os pais. No caso de achados patológicos, infelizmente, só pode melhorar o prognóstico em casos muito raros pelo tratamento precoce do feto ou da criança. 

A evidência de uma doença grave ou incapacidade pode dar origem a um aborto. De acordo com a Seção 218a (2) do Código Penal, a interrupção da gravidez por um médico com o consentimento da mulher grávida não é ilegal se a rescisão – citação: “… levando em conta as condições de vida atuais e futuras da mulher grávida, indicadas por conhecimento médico, a fim de evitar um perigo à vida ou o risco de uma séria deterioração da saúde física ou mental da mulher grávida e o perigo não pode ser evitado de nenhuma outra maneira que seja razoável para ela ”. 

Nesse conflito entre o desejo dos pais por uma criança saudável e o reconhecimento fundamental da necessidade de proteção do feto, a interrupção da gravidez após a detecção pré-natal de uma doença ou deficiência na criança “representa o esforço imperfeito para encerrar uma situação de conflito que não pode ser resolvida em sua essência” (1 )

O princípio da não diretividade se aplica a todo aconselhamento genético, incluindo aconselhamento antes e após o diagnóstico pré-natal. Nesse contexto, deve ficar claro que um achado patológico não prejudica de forma alguma o aborto. Como complemento ao aconselhamento genético no contexto do diagnóstico pré-natal, o “aconselhamento psicossocial” pode ser oferecido como uma oferta adicional. 

Devido ao potencial acima mencionado de conflito no diagnóstico pré-natal, isso pode ser útil para quem procura aconselhamento e oferece uma discussão sobre as possíveis conseqüências do diagnóstico e fornece ajuda e apoio no caso de uma deficiência iminente da criança. De acordo com nossa experiência, esse conselho é particularmente recomendado em relação a descobertas conspícuas. De acordo com a nova Lei de Conflitos na Gravidez, que entrou em vigor em 1º de janeiro de 2010, as implicações psicossociais de um abruptio medicinalis legalis devem ser esclarecidas. Ao mesmo tempo, a mulher deve ser informada sobre o direito ao aconselhamento psicossocial por um centro de aconselhamento adequado e a opção de aconselhamento especializado adicional por, por exemplo, pediatras especializados. 

O médico que fornece a indicação é responsável por organizar essas consultas. Além disso, de acordo com a notificação de diagnóstico, um período de reflexão de três dias é obrigatório antes que a indicação formal para o rompimento possa ser feita Ao mesmo tempo, a mulher deve ser informada sobre o direito ao aconselhamento psicossocial por um centro de aconselhamento adequado e a opção de aconselhamento especializado adicional por, por exemplo, pediatras especializados. 

O médico que fornece a indicação é responsável por organizar essas consultas. Além disso, de acordo com a notificação de diagnóstico, um período de reflexão de três dias é obrigatório antes que a indicação formal para o rompimento possa ser feita Ao mesmo tempo, a mulher deve ser informada sobre o direito ao aconselhamento psicossocial por um centro de aconselhamento adequado e a opção de aconselhamento especializado adicional por, por exemplo, pediatras especializados. 

O médico que fornece a indicação é responsável por organizar essas consultas. Além disso, de acordo com a notificação de diagnóstico, um período de reflexão de três dias é obrigatório antes que a indicação formal para o rompimento possa ser feita .

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